Induksi Toleransi Pada Kehamilan

Salah satu aspek yang paling luar biasa dari sistem reproduksi manusia ialah fakta sederhana bahwa seorang wanita sehat dengan sistem imun yang berfungsi penuh dapat membawa kehamilan hingga cukup waktu tanpa adanya penolakan sistem kekebalan tubuh ibu. Sebuah studi oleh Samstein dan kolega baru-baru ini memberikan pengetahuan baru mengenai mekanisme toleransi ibu-janin dan menjelaskan bahwa dugaan-dugaan sebelumnya adalah salah. Studi ini juga menjelaskan mengapa pendekatan terdahulu dalam mencegah penolakan imun janin oleh ibu telah gagal, dan menjalankan pendekatan alternatif berupa pengobatan. Efisiensi reproduksi manusia jauh dari sempurna; satu dari lima kehamilan berakhir dengan keguguran, dengan sebagian besar keguguran terjadi pada trimester pertama, dan biasanya terjadi karena kelainan kromosom yang sporadis. Keguguran berulang, yang didefinisikan sebagai dua kali atau lebih keguguran pada ibu, terjadi hingga 5% dari pasangan yang mencoba untuk hamil. Pada kasus ini, biasanya, janin tersebut euploid dan tidak ada ditemukan penyebab keguguran. Selama beberapa dekade , diperkirakan penyebab keguguran berulang ialah penolakan janin oleh sistem imun ibu. Dugaan bahwa sistem kekebalan tubuh ibu terlalu berlebihan dalam mengenal janin sebagai unsur asing menyebabkan penggunaan intervensi terapi, seperti pemberian glikokortikoid dan immunoglobulin intravena dengan tujuan menekan sistem kekebalan tubuh ibu. Terapi-terapi tersebut pada kenyataannya sangat mengecewakan; menghambat sistem kekebalan tubuh ibu ternyata tetap tidak dapat mencegah keguguran. Regulator T sel (Treg), adalah subset dari inhibitor CD4+ sel T helper yang berfungsi untuk mengekang atau menekan sistem imun terhadap infeksi, inflamasi, dan reaksi autoimun. Forkhead box P3 (FOXP3), sebuah faktor transkrip yang diekspresikan oleh Treg, menengahi fungsi penekanan ini. Kekurangan Treg, apakah bawaan atau didapat, menyebabkan respon autoimun sistemik yang fatal oleh tubuh ibu. Ada dua jalur perkembangan Treg; timus (tTreg) dan ekstratimus atau perifer (pTreg). Baru-baru ini FOXP3 meningkatkan unsur Conserved Noncoding Sequence 1 (CNS1), yang terbukti sangat penting bagi peningkatan pTreg tapi tidak pada tTreg, ini menunjukkan perbedaan fungsi biologis dari kedua sel tersebut. Secara lebih spesifik, tTreg muncul untuk menekan autoimunitas, sementara itu pTreg menekan atau mengendalikan respon imun dari antigen asing, seperti makanan, bakteri komensalisme, dan alergen. Adanya perkembangan dari plasenta mamalia memberikan keuntungan dalam upaya pertahanan hidup janin, seperti memungkinkan perkembangan yang lebih kompleks dan segala bentuk perlindungan bagi janin. Samstein dan kolega menjelaskan bahwa pTreg muncul selama perkembangan plasenta mamalia untuk mengurangi penolakan imunitas ibu-janin. Untuk mendukung hipotesis ini mereka menemukan bahwa CNS1, yang diperlukan untuk perkembangan pTreg , ditemukan diseluruh 14 plasenta mamalia yang mereka periksa dan tidak ditemukan pada mamalia yang tidak memiliki plasenta seperti walabi, opossum (sejenis tupai), dan platypus, yang sama halnya pada hewan non mamalia seperti ikan zebra. Karena CNS1 terletak pada retrotransposisi (“jumping gen”) keluarga yang aktif selama perkembangan plasenta, Samstein menjelaskan bahwa retrotransposisi CNS1 tersebut menuju lokus FOXP3 diperbolehkan guna memunculkan pTreg. Pada serangkaian percobaan yang dilakukan terhadap tikus, peneliti menunjukkan bahwa pada kehamilan dengan ibu yang diinduksi pTreg, secara spesifik akan mengenali antigen sang ayah, pTreg tersebut menekan efektor T sel ibu dan mengurangi resistensi ibu-janin yang diakibatkan oleh alloantigen ayah. Pada tikus yang mengalami defisiensi CNS1, ketidakmampuan untuk merangsang pTreg pada ibu menyebabkan infiltrasi T sel aktif ke plasenta dan mengakibatkan abortus spontan. Penemuan ini menunjukkan bahwa toleransi ibu-janin terhadap alloantigen ayah adalah sebuah proses aktif dimana pTreg secara spesifik merespon antigen ayah untuk menginduksi toleransi tersebut. Dengan demikian, terapi tidak seharusnya diberikan untuk menekan sistem kekebalan ibu melainkan untuk meningkatkan toleransi. Penemuan ini sesuai dengan peningkatan persentasi Treg selama kehamilan yang ditemukan pada kehamilan normal, dan tidak ditemukan adanya peningkatan Treg pada wanita dengan riwayat keguguran berulang. Hasil ini juga menjelaskan peristiwa biologis yang lebih masuk akal dibandingkan dengan observasi lain yang nampaknya bertentangan, dimana pada observasi tersebut dinyatakan bahwa, diantara ibu dengan riwayat keguguran berulang tanpa sebab, pemberian filgastrim (granulocyte colony stimulating factor) pada kehamilan muda dapat mengurangi angka keguguran. Kita sekarang mulai lebih memahami mekanisme bagaimana janin terlindungi dari penolakan oleh sistem imun ibu. Ini akan menjadi penting untuk melihat apakah penyimpangan induksi pTreg adalah penyebab keguguran pada manusia dan, jika demikian, seberapa sering itu terjadi. Meskipun, memiliki penjelasan mengenai keguguran berulang membawa rasa penasaran terhadap pasien menjadi terjawab, tetapi akan sangat memuaskan bila melihat hasil studi ini diterjemahkan dalam bentuk terapi untuk menolong mereka yang menderita keguguran berulang.

Diterjemahkan oleh dr. Karunia Ramadhan.

Sumber: Williams Zev, M.D., Ph. D. Inducing Tolerance to Pregnancy [citated Nov 4, 2012]. N Engl J Med 367;1159-1161September 4, 2012. Available from: http://www.nejm.org/

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s